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砷劑對腫瘤細胞的誘導凋亡作用
砷劑,主要成分為三氧化二砷(As2O3),在祖國醫(yī)藥中被稱為砒石。幾世紀以前
,砷劑就被人們用來治療牛皮癬、風濕癥、白血病、梅毒、痔瘡等。目前臨床上砷
劑的應用主要限于用有機砷治療錐蟲病或三氧化二砷作牙髓失活劑。哈爾濱醫(yī)科大
學首先報道了靜脈滴注As2O3治療復發(fā)的急性早幼粒細胞白血。ˋPL)達到很高的
完全緩解率后,上海血液研究所發(fā)現As2O3可誘導APL細胞凋亡和部分分化。近年來
,國內外對砷劑與腫瘤的研究發(fā)展很快,發(fā)現砷劑對惡性淋巴系統疾病、紅白血病
甚至實體瘤有令人振奮的治療效果。現就其生化作用及對腫瘤的誘導凋亡作用作一
綜述。
1 砷的生化作用
砷作為微量元素,存在于正常人體內。其化學形式可分為三價砷(無機砷)和五價砷
(有機砷),它們在體內的相互轉換和代謝決定著砷的毒性作用。三價砷毒性較大,
易在體內蓄積,主要經胃腸道緩慢排泄;而五價砷則相對毒性較低,蓄積傾向低,
主要經腎臟較快排泄。進入人體后的三價砷在肝臟內還原發(fā)生甲基化,形成一甲胂
酸(MMA)或二甲胂酸(DMA),從而被解毒。
砷是一種細胞原漿毒,細胞內的相鄰巰基是三價砷的主要化學受體。應用含巰基的
還原型谷胱甘肽可阻斷砷劑的毒性作用。含大量巰基的還原型角蛋白結合砷劑的量
為含較少巰基的氧化型角蛋白結合砷劑量的十倍。砷劑與酶分子內的巰基作用后可
抑制其活性。受影響的重要酶系統有丙酮酸氧化酶、丙酮酸脫氫酶、磷酸酯酶、細
胞色素氧化酶、脫氧核糖核酸聚合酶、白介素1β轉化酶(ICE)等,從而直接影響
了細胞的代謝過程、染色體結構、核分裂等。
線粒體是對砷劑作用最敏感的細胞器,三價砷消耗了線粒體內親水的巰基后,干擾
了線粒體內的離子平衡以及NAD(P)H的氧化,從而干擾了線粒體的能量代謝,引起
細胞功能的紊亂。砷劑是否對正常細胞有毒性作用取決于劑量,如As2O3治療APL有
效血濃度及體外研究其對腫瘤細胞作用的有效濃度均在0.1μM~2.0μM,實驗表明
As2O3在此濃度下對造血干細胞影響甚小[1]。
2 砷劑對腫瘤細胞的誘導凋亡作用
與正常細胞不同,腫瘤細胞生長失控,分化或凋亡受阻。近年來研究表明砷劑既可
誘導腫瘤細胞凋亡、部分分化,也可抑制其增殖。多項研究表明誘導凋亡為其殺傷
腫瘤細胞的主要機制。
2.1 開放MPT,活化caspase家族
研究表明,細胞凋亡發(fā)生的關鍵環(huán)節(jié)不在
[1] [2] [3] [4] [5] [6]
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